Bebizonyosodott Bakács hipotézise

Nagy adathalmazok bioinformatikai elemzésével magyar kutatók amerikai partnerekkel együtt kimutatták, hogy minél inkább különböznek a ráksejtek az egészséges sejtektől, annál erősebbek a rák-immunterápia autoimmun mellékhatásai.

Az Amerikai Onkológiai Társaság tudományos folyóiratában megjelent tanulmány – melynek első szerzője Kerepesi Csaba, a Számítástechnikai és Automatizálási Kutatóintézet (SZTAKI) Mesterséges Intelligencia Kutatólaboratóriumának tudományos munkatársa – kimutatta, hogy a rák-immunterápia során fellépő autoimmun mellékhatások előfordulása összefügg a tumor immun-mikrokörnyezetével, különösen a tumormutációk során keletkező új antigének, illetve a tumorba behatoló CD8+ T-sejtek számával. A T-sejtek egyik fontos feladata, hogy felismerjék és elpusztítsák az idegen (azaz daganatosan mutált vagy fertőzött) sejteket. Az idegen sejteket pedig az új antigének különböztetik meg a saját sejtektől. Ezért az eredmények azt mutatják, hogy minél inkább különböznek a ráksejtek az egészséges sejtektől, annál erősebbek az rák-immunterápia autoimmun mellékhatásai, azaz annál inkább támadja az immunrendszer az egészséges sejteket is – foglalták össze a kutatók.

A rák elleni küzdelemben az immunterápia az egyik legsikeresebb gyógymód, amelynek felfedezésért James P. Allison és Tasuku Honjo 2018-ban Nobel-díjat kapott. Az úgynevezett immun-ellenőrzőpontokat gátló gyógyszerek forradalmasították az onkológiát. Ezek a gyógyszerek stimulálják az immunrendszert, mert a rendszer fékeit kapcsolják ki. Így viszont olyan előrehaladott daganatos betegeken is segítenek, akik a hagyományos terápiákra már rezisztenssé váltak. A fékek kikapcsolása azonban kiterjedt autoimmun mellékhatásokkal is jár. Az ellenőrző pontok blokádja nemcsak a daganatokra, de a létfontosságú egészséges szervekre is rászabadíthatja az immunrendszert. Az autoimmun mellékhatások a páciens életminőségének romlásához vezetnek, amelyek miatt a kezelést gyakran meg is kell szakítani. A mellékhatások mechanizmusának jobb megértése nagyban segíthet a terápia biztonságosabbá és hatékonyabbá tételében.

Annyi a korábbi konszenzusnak

Egy korábbi tanulmányban Kerepesi, valamint Bakács Tibor (Rényi Intézet) és munkatársai kimutatták, hogy az immunterápia mellékhatásai gyakoribbak azokban a tumorokban, amelyekben több a mutáció. A jelen tanulmányban a két kutató amerikai partnerekkel együttműködve tovább vizsgálta a tumor mikrokörnyezete és az immunterápia mellékhatásai közötti összefüggést. Kerepesi az Amerikai Élelmiszer és Gyógyszerellenőrző Hivatal által működtetett Mellékhatásokat Bejelentő Rendszerben több mint tízmillió bejelentésből 58 961 olyan beteget választott ki, akiket ellenőrzőpont gátló gyógyszerrel kezeltek. Ezeket a betegeket, továbbá az úgynevezett Rák Genom Atlasz adatait bioinformatikai módszerekkel dolgozta fel, 33 fajta rákon végzett korrelációs elemzéseket. Autoimmun mellékhatások előfordulása a melanomában és a tüdőrákban volt a leggyakoribb. Ezekben a tumorokban található a legtöbb mutáció által indukált új antigén.

Ezek az eredmények igazolták a Bakács és munkatársai által, 2007-ben kidolgozott, új immunelméletet. Az addigi konszenzus szerint az immunrendszer a fertőzések leküzdésére alakult ki az evolúció során. Ezzel szemben a magyar immunelmélet azt mondta ki, hogy az evolúciós nyomás a rákos sejteket indukáló mutációk ellenőrzése volt. Az elmélet szerint az immunrendszernek elég csak a saját sejtjeit ismernie ahhoz, hogy az idegen (daganatosan mutált vagy fertőzött) sejteket megtámadja. Az idegen sejteket pedig az új antigének különböztetik meg a saját sejtektől. Ezért a jelen tanulmány eredményei Bakács és munkatársai elméletének legfontosabb hipotézisét is alátámasztják, hogy az immunrendszer a saját sejtjeit folyamatosan ellenőrzi. Ezért a fékek gyógyszeres kikapcsolása nemcsak a tumorsejtek pusztítását fokozza, de közben az egészséges szöveteket is károsítja. „Az orvosi feladat ezért nem az, hogy a tumorok pusztításáért felelős autoimmun reakciót szteroid gyógyszerekkel elnyomják, hanem hogy egy alacsony dózisú terápia alkalmazásával megszelídítsék” — foglalták össze a kutatók.

A tanulmányban közreműködtek – többek között – a Semmelweis Egyetem, az amerikai Nemzeti Rákkutató Intézet, a Harvard, a Yale és az Oklahoma egyetem kutatói is.